Đại úy Aeran Pierce và phần còn lại của biệt đội Delta Force gọi là Echo Squad dưới quyền mình được cử đến để điều tra một hầm chứa vũ khí được cho là ở Iraq năm 2003. Họ đi cùng với người đứng đầu một đội khoa học ưu tú, Tiến sĩ Noa Weis. Sau khi chiến đấu với Quân đội Iraq, họ phát hiện ra boong ke gồm toàn đám người và động vật hoang dã đột biến bị lây nhiễm (gọi chung là Xenos) được tạo ra bởi một tinh thể ngoài hành tinh tìm thấy trong hầm. Pha lê này vô hiệu hóa Pierce và buộc cả đội phải rút lui. Một thành viên của đội, Trung úy Logan Somers, bị bỏ lại trong cuộc rút lui.

Ba năm sau, một đội dân quân được vũ trang ận răng đã kiểm soát Khu vực 51 và vùng xung quanh, kèm theo sự bùng nổ của các sinh vật ngoài hành tinh giống hệt như những sinh vật gặp phải ở Iraq. Echo Squad và Tiến sĩ Weis đã được chọn để lấy lại căn cứ. Họ bắt đầu với thị trấn Rachel gần đó, nơi họ phát hiện ra rằng "dân quân" thực sự là những người lính Mỹ được cường hóa kiểu cyber gọi là Reborn. Echo Squad tìm thấy những người sống sót ở Rachel, nhưng khi họ giải cứu những người sống sót, họ tìm thấy Trung úy Somers, giờ là một Reborn. Somers giải thích rằng chương trình Reborn được thiết kế để thay thế đội quân tình nguyện của công dân Mỹ bằng siêu chiến binh có thể sử dụng được, qua các đối tượng được tuyển dụng từ những nhóm người có thể biến mất mà không bị ai chú ý, như người vô gia cư, người nhập cư bất hợp pháp và quân nhân không có gia đình. Vì những thí nghiệm khắc nghiệt, một trong số họ đã dẫn đầu một cuộc nổi dậy.

Quay trở lại căn cứ, họ phát hiện ra rằng Weis phụ trách chương trình Reborn, nhưng nó đã bị đóng cửa từ nhiều năm trước và những người lính bị phong ấn ở Khu vực 51. Somers đã khiến Reborn trốn thoát và tìm cách trả thù, sử dụng một thiết bị ngoài hành tinh có pha lê ở Iraq là một thành phần bị đánh cắp. Sau khi được tiết lộ là thủ lĩnh Reborn, Somers bèn phản bội Echo Squad và rút lui về Khu vực 51 khi Xenos và Reborn tấn công căn cứ. Echo Squad đẩy lùi thành công cuộc tấn công, sau đó gia nhập một sư đoàn quân sự khác trong một cuộc tấn công vào Khu vực 51. Trong quá trình kịch chiến, Pierce bị bắt và phần còn lại của Echo Squad đều bị giết.

Bên trong Khu vực 51, Pierce phát hiện ra rằng Xenos thực sự được tạo ra bởi các bào tử được phát ra từ thiết bị của người ngoài hành tinh và Somers đang sử dụng thiết bị này để phát tán các bào tử trên bề mặt Trái Đất. Pierce trốn thoát với sự hỗ trợ của Tiến sĩ Weis, sau đó tắt thiết bị và giết chết Somers trong một vụ xả súng. Trò chơi kết thúc với việc Pierce và Weis bay trong một chiếc trực thăng để đánh giá thiệt hại do bào tử Xeno gây ra.